Главная >
О ГФФ

Что такое гипофосфатазия

Гипофосфатазия –
потенциально жизнеугрожающее системное наследственное метаболическое заболевание, вызванное мутацией в гене ALPL,(c) что приводит к дефициту щелочной фосфатазы.(21)

В России частота встречаемости ГФФ

1:100000/человек

Типы наследования(3, 14, 15)

ГФФ является наследственным заболеванием.(3, 14, 15)

родители

Может наследоваться от одного или обоих родителей.(3, 14, 15)

Аутосомно-рецессивное наследование

  • Здоров
  • Болен
  • Носитель
схема передачи заболевания
двигайте картинку вправо или влево

Типы наследования(3, 14, 15)

ГФФ является наследственным заболеванием.(3, 14, 15)

родители

Может наследоваться от одного или обоих родителей.(3, 14, 15)

Аутосомно-доминантное наследование

  • Здоров
  • Болен
схема передачи заболевания
двигайте картинку вправо или влево

Роль щелочной фосфатазы

в процессах обмена фосфора и кальция в организме

Постоянный низкий уровень ЩФ(b) основной маркер гипофосфатазии, отличающий его от других системных заболеваний.(2, 20)

  • ЩФ(b)
    нПФ(f)
    Гидроксиапатит
    Связывание
    Ca(g)
    нФ(h)

    При нормальной концентрации ЩФ(b) в организме

    ЩФ(b) отделяет от неорганического пирофосфата неорганический фосфат, который связывается с кальцием и образует кристаллы гидроксиапатита, необходимые для минерализации костей.(3)

  • При ГФФ мутация в гене ALPL(c) приводит к снижению активности ЩФ(b)

    Фермент больше не может обеспечить эффективное отделение неорганического фосфата, нарушается процесс минерализации костной ткани. Это чревато деформациями костной ткани и полисистемными осложнениями.(3)

    Избыточное нПФ(f) подавляет образование гидроксиапатитов
    Дефицит ЩФ(b)
    Накопление нПФ(f)
    нФ(h)
    Избыточное нПФ(f)

Дифференциальная диагностика

Низкий уровень ЩФ(b) позволяет правильно провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями костной системы.(1, 7, 8)

Заболевания
Заболевания
Гипофосфатазия Витамин-D - дефицитный рахит X-сцепленный гипофосфатемический рахит Несовершенный остеогенез
Щелочная фосфатаза стрелка вниз стрелка вверх стрелка вверх норма
Пиридоксальфосфат в крови стрелка вверх прочерк стрелка вниз прочерк
Кальций стрелка вверх или норма стрелка вниз норма норма
Фосфор стрелка вверх или норма стрелка вниз стрелка вниз норма
Паратгормон стрелка вниз или норма стрелка вверх норма норма
Витамин D норма стрелка вниз стрелка вниз или норма норма

Лабораторная диагностика заболеваний костной системы.(3, 9)

стрелка вверх Повышен
стрелка вниз Понижен
двигайте картинку вправо или влево

Ошибочный диагноз может привести к неправильному лечению

или использованию потенциально вредных методов лечения, приводящих
к осложнениям.(4-12)

Ошибочный диагноз Лечение Влияние на пациента с ГФФ
Остеопороз/
остеопения 		Бисфосфонаты(3, 25, 6-8) Аналоги нПФ: могут усугубить гипоминерализацию скелета при ГФФ
Гормональная терапия(8-10) Не устраняет основную причину ГФФ
Ингибиторы RANKL(11) Не устраняет основную причину ГФФ
Рахит/остеомаляция Высокие дозы витамина D и кальция(3, 4) Может усугубить гиперкальциемию и гиперкальциурию при ГФФ
Фибромиалгия Аналоги ГАМК(12, a) Не устраняет основную причину ГФФ
двигайте картинку вправо или влево

Необходимо исключить вторичные признаки низкого уровня ЩФ,(b) включая:(15, 16, 18, c)

  • Лекарственная терапия
  • Анемия
  • Серьезная травма
  • Химиотерапия
  • Болезнь Вильсона
  • Хирургическое вмешательство
  • Дефицит магния, витамина С или цинка
  • Множественная миелома и другие виды рака
  • Полиорганная или печеночная недостаточность
  • Массивные гемотрансфузии
  • Интоксикация витамином D
  • Болезнь суставов Мсилени
  • Нарушения забора крови
  • Интоксикация тяжелыми металлами
  • Клейдокраниальная дисплазия
  • Гипотиреоз
  • Шунтирование сердца
  • Целиакия
  • Голодание

Ранняя и точная диагностика ГФФ поможет избежать тяжелых осложнений.(2, 12)

О диагностике
  1. Программа диагностики ГФФ: https://med-gen.ru/spetcialistam/nauchnye-diagnosticheskie-programmy/programma-diagnostiki-gipofosfatazii/ (дата доступа 30.11.2022).
  2. Русский медицинский журнал: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Opyt_retrospektivnoy_diagnostiki_gipofosfatazii_u_detey/#:~:text=Частота%20встречаемости%20ГФФ%20варьирует%20в,деформации%20скелета%2C%20низкий%20мышечный%20тонус (дата доступа: 30.11.2022).
  3. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatr Endocrinol Rev. 2013 Jun;10 Suppl 2:380-8. PMID: 23858621.
  4. Mohn A, et al. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr. 2011 Jul;100(7):e43-6. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02228.x. Epub 2011 Mar 17.
  5. Mornet E, Nunes ME. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993-2018. Updated February 4, 2016. Accessed February 14, 2018.
  6. Drake MT, et al. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2008 Sep;83(9):1032-45. doi: 10.4065/83.9.1032.
  7. Sutton R, et al. "Atypical femoral fractures" during bisphosphonate exposure in adult hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2012 May;27(5):987-94. doi: 10.1002/jbmr.1565.
  8. Cundy T, et al. Reversible Deterioration in Hypophosphatasia Caused by Renal Failure With Bisphosphonate Treatment. J Bone Miner Res. 2015 Sep;30(9):1726-37. doi: 10.1002/jbmr.2495.
  9. Whyte MP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1203-1208. . Adult hypophosphatasia treated with teriparatide. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1203-8. doi: 10.1210/jc.2006-1902. Epub 2007 Jan 9.
  10. Laroche M. Calcif Tissue Int. 2012;90(3):250. Failure of teriparatide in treatment of bone complications of adult hypophosphatasia Calcif Tissue Int. 2012 Mar;90(3):250. doi: 10.1007/s00223-011-9562-5. Epub 2012 Jan 5.
  11. Shapiro JR, Lewiecki EM. Hypophosphatasia in Adults: Clinical Assessment and Treatment Considerations. J Bone Miner Res. 2017 Oct;32(10):1977-1980. doi: 10.1002/jbmr.3226. Epub 2017 Aug 16. PMID: 28731215.
  12. Talotta R, et al. One year in review 2017: fibromyalgia Clin Exp Rheumatol. 2017 May-Jun;35 Suppl 105(3):6-12. Epub 2017 Jun 28. PMID: 28681712.
  13. Whyte MP, et al. LB-OR01-4. Endocrine Society’s 97th Annual Meeting and Expo website. https://endo.confex.com/endo/2015endo/webprogram/Paper22822.html . Accessed February 14, 2018.
  14. Mornet E. Hypophosphatasia. Metabolism. 2018;82:142-155. doi: 10.1016/j.metabol.2017.08.013. Epub 2017 Sep 20.
  15. Bishop N. et al. Transformative therapy in hypophosphatasia. Arch Dis Child. 2016 Jun;101(6):514-515. doi: 10.1136/archdischild-2015-309579. Epub 2016 Mar 18.
  16. McKiernan FE, et al. Mutational and biochemical findings in adults with persistent hypophosphatasemia Osteoporos Int. 2017 Aug;28(8):2343-2348. doi: 10.1007/s00198-017-4035-y. Epub 2017 Apr 12.
  17. Kishnani PS, et al. Monitoring guidance for patients with hypophosphatasia treated with asfotase alfa Mol Genet Metab. 2017 Sep;122(1-2):4-17. doi: 10.1016/j.ymgme.2017.07.010. Epub 2017 Jul 25.
  18. McKiernan FE, et al. J Bone Miner Res. 2014;29(7):1651-1660. doi: 10.1002/jbmr.2178.
  19. Mornet E, Nunes ME. Hypophosphatasia. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993.
  20. Bianchi ML, et al. Osteoporos Int. 2020;31(8):1445-1460.doi:10.1007/s00198-020-05345-9.
  21. Mornet E. Genetics of hypophosphatasia. Arch Pediatr. 2017 May;24(5S2):5S51-5S56. doi: 10.1016/S0929-693X(18)30014-9. PMID: 29405932.
  • ГАМК - гамма-аминомасляная кислота.
  • ЩФ - щелочная фосфатаза.
  • Стандартное секвенирование гена ALPL с помощью Sanger или секвенирование следующего поколения может пропустить приблизительно 5% известных мутаций гена ALPL.(17)
  • ГАМК - гамма-аминомасляная кислота.
  • RANKL - рецептор-активатор лиганда ядерного фактора каппа-B.
  • нПФ - неорганический пирофосфат.
  • Са - кальций.
  • нФ - неорганический фосфат.